山东大学徐政虎课题组Chem. Sci.：不对称铑催化的Click环加成反应构建C-N轴手性的N-三氮唑基吲哚

导语

铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应（CuAAC）被认为是“点击化学（Click Chemistry）”中的一个具有代表性的例子，应用非常广泛，但内炔的不对称点击环加成反应仍然具有挑战性。山东大学化学院化工学院徐政虎教授课题组开发了一种新的不对称铑催化的N-炔基吲哚与叠氮化物的Click环加成反应，合成了新型的杂二芳基C-N轴向手性三唑基吲哚衍生物，具有良好的产率和对映选择性。这种不对称的方法应用了易得的Tol-BINAP配体，具有高效、温和、高原子经济性等特点，并且具有非常广泛的底物范围。相关成果发表在Chemical Science上 （DOI: 10.1039/D3SC00610G）。

前沿科研成果

不对称铑催化的Click环加成反应构建C-N轴手性的N-三氮唑基吲哚

轴手性杂二芳基类化合物是常见的天然产物、生物活性分子，也是一种重要的手性配体或催化剂的骨架分子。因此，通过不对称催化的方式来构建轴手性分子已经成为当代有机合成化学中最具挑战性和最具吸引力的课题之一。相较于目前发展较为完备的C-C轴手性的构建，不对称催化C-N轴手性结构的构建直到最近才有所发展。其中，C-N轴手性吲哚衍生物是一类广泛存在于生物活性分子或天然产物中的特殊的五元杂环化合物，如多溴双吲哚结构、murrastifoline F和手性吲哚配体（图1a）。然而，由于C-N轴的高旋转自由度和五元环尺寸减小导致的旋转势垒降低，催化轴向立体选择性合成这种C-N轴手性吲哚骨架仍存在巨大的挑战，迄今为止报道的例子有限。Kitagawa教授（Chem. Eur. J., 2010, 16, 6752-6755）和叶龙武教授（Angew. Chem., Int. Ed., 2022, 61, e202201436）分别报道了钯催化或有机催化的不对称从头合成的方法，通过2-炔基苯胺分子内不对称氢胺化反应实现了C-N轴手性吲哚的构建（图1b）。最近，谭斌教授等报道了一种手性磷酸催化的C-N键直接形成的方法，构建了N-芳基吲哚衍生物结构（Angew. Chem., Int. Ed., 2020, 59, 6775-6779）。此外，谢美华教授等报道了钯催化的C-H烯化的方法，通过预先存在C-N键的芳香化合物的不对称化过程构建C-N轴手性化合物（Org. Lett., 2019, 21, 6361-6365）。此外，铜催化的叠氮化物-炔烃环加成反应（CuAAC）被认为是“点击化学”中的一个具有代表性的例子，但内炔的不对称点击环加成反应仍然具有挑战性。2022年，徐政虎课题组报道了Ir(I)/方酰胺协同催化Click反应构建C-C轴手性萘基三氮唑（J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 6981-6991），同期，温州大学的李龙课题组和浙江大学的崔孙良课题组亦报道了类似的催化反应（J. Am. Chem. Soc., 2022, 144, 6200-6207; Angew. Chem., Int. Ed., 2022, 61, e202205037）。然而，在此之前还没有不对称Click反应构建C-N轴手性化合物的相关报道。基于此，本文利用手性铑催化的内炔和叠氮的Click环加成反应，实现了通过从头合成N -芳香环的策略构建C-N轴手性吲哚化合物（图1c）。   
图1（图片来源：Chem. Sci.） 作者选用1-苯乙炔基-2-对甲苯磺酰基吲哚1和苄基叠氮2为初始底物进行了条件筛选，在使用混合溶剂和Tol-BINAP配体L3的条件下（表1，Entry 11）以93%的产率和95:5的er值得到三氮唑产物3。虽然在使用联吡啶型配体L8时（表1，Entry 16）能以3.5:96.5的er值得到产物3，但是收率仅有59%。综合产率和ee值，作者选用表1，Entry 11的条件（以Tol-BINAP为手性配体）进行接下来的底物探索。 
表1（图片来源：Chem. Sci.） 作者先拓展了N-炔基吲哚的底物范围（表2）。2-Ts取代的吲哚与苄基叠氮反应的产物有较高的产率，但仅有少数几个的er值可以超过95:5。但是将2-Ts基团换成2-羰基基团（酯基、醛基、乙酰基或酰胺基团），产物的对映选择性就得到明显的提升，普遍具有高产率和高er值。

表2（图片来源：Chem. Sci.）
接下来，作者对叠氮底物范围进行了拓展（表3）。作者发现，无论是芳基型叠氮底物还是各种脂肪族叠氮都能以高收率和中高到极好的er值得到三氮唑吲哚产物。 
表3（图片来源：Chem. Sci.）
随后，对C-N手性轴的热稳定性开展了相关消旋化验证实验（图2）。作者发现，手性产物在100℃的条件下很难消旋化，说明了该C-N轴手性产物拥有良好的热稳定性。

图2（图片来源：Chem. Sci.） 为了说明反应的实用性，作者继续进行了克量级实验合成了大量产物18，并对其进行了多种化学转化（图3），大部分转化产物都能以中等到高的收率得到，并且对映选择性损失极小。

图3（图片来源：Chem. Sci.） 为了验证反应机理，作者制备甲基或羟甲基取代的炔基吲哚，并进行标准反应（图4a），发现产物对映选择性大大降低，这可能表明甲苯磺酰基或羰基的相邻sp²杂化态氧原子在Rh(I)配位中起着重要的导向作用。基于这些结果和先前的例子，提出了一种可能的机制（图4b）：手性铑(I)催化剂与内炔的三键和sp²杂化态氧原子配合从而固定构象，再与叠氮化物络合，最后进行不对称Click环加成形成最终产物。

图4（图片来源：Chem. Sci.） 总结：综上所述，徐政虎教授课题组开发了一种新型铑催化的N-炔基吲哚与叠氮化合物的不对称Click环加成反应，这是一种合成C-N轴手性三氮唑吲哚的新方法，具有模块化、可扩展且高效的优点，其反应产物具有优异的区域和对映选择性。
本篇工作的通讯作者为山东大学徐政虎教授，共同第一作者为山东大学硕士研究生周莉和李炎坤。本篇工作得到了国家自然科学基金和山东省自然科学基金（no.21971149, 92156007, ZR2019ZD45, ZR2020KB005）和山东大学基本科研业务费专项基金的资助。 

徐政虎教授简介

山东大学化学与化工学院教授、 博士师生导师。一直致力于绿色，经济，高效的有机合成反应方法的研究，从仿生学模拟酶催化的角度出发，以金属有机化合物为核心，发展了协同“串联金属接力催化”合成方法学，广泛应用于一系列复杂环系有机分子的合成中。主持国家以及省部级科研项目10余项，发表SCI论文70余篇。2020年以第一完成人获得山东省自然科学二等奖。2022年被评为山东省泰山学者。

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